1669. március 8-án mély morajlás kezdődött a vulkán gyomrában, amit hamarosan gázkibocsátás követett. A hegyoldalon és környékén élők ezúttal sem tulajdonítottak különösebb figyelmet a szinte állandó vulkáni tevékenységeknek. Nem sokkal később viszont – a feljegyzések tanúsága szerint – felhasadt az Etna déli oldala és több millió köbméter mérges gáz ereszkedett a közeli falvakra, ahol pillanatok alatt végzett háromezer emberrel. De a java csak ezután következett.
Emberemlékezet óta virágzó civilizációk alakultak ki a vulkánok tövében. Nem kell Szicíliától messze menni, elég csak a közeli Vezúv lábánál lévő Pompeiire vagy Herculaneumra gondolni. Az emberek hamar rájöttek, hogy a vulkáni hamu és -kőzet rengeteg tápanyagot tartalmaz, ami a felszínre törve kivételesen termékeny talajt teremt. A megkeményedett láva pedig kiváló építőanyag. Szicília szigetén állandóak voltak a kisebb-nagyobb földrengések és a vulkáni aktivitások, tehát – Pompeiiel ellentétben – a lakosság tisztában volt az állandó veszéllyel, a kiváló talaj mégis ott tartotta őket.
Azon a 350 évvel ezelőtti kora márciusi napon a gázkitöréssel nem ért véget a pusztítás. Néhány nappal később több hétig tartó lávakibocsátás kezdődött, egyenesen a tűzhányón épült legnagyobb város, Catania irányába. A helyiek úgy számoltak, hogy a tűzfolyót sikerül még idejében elterelni, és nem fogja elérni a városfalakat. Tehéntejbe és vízbe áztatott ruhákban, ásókkal, csákányokkal és lapátokkal felszerelkezve Diego de Pappalardo vezetésével megkísérelték elterelni a láva folyását. Lyukakat nyitottak a félig megkeményedett lávafolyamon, így a friss magma nyugati irányba folyt tovább. Ezzel viszont a szomszédos Paterno városát pusztították volna el, amit a paternóiak nem hagytak. A csapat tehát dolgavégezetlenül visszatért, és maradt a feszült várakozás. A 20.000 lakos továbbra sem hagyta el Cataniát. A tűzár elérte a városfalakat, de azok hősiesen ellenálltak az ezer Celsius fokos magmának. Három napig. A túlságosan lassan hűlő magma a harmadik éjjelen felemésztette a megroggyan falat és elöntötte a város utcáit. Ekkor már nem volt menekvés. A krónikák szerint 15.000 lélek lelte halálát, Catania és további 13 település pedig a földdel vált egyenlővé és harmincezren maradtak fedél nélkül. Az áldozatok többsége megmenekülhetett volna, de ők megpróbálták megmenteni a városaikat. A történtek után Olaszországban életbe lépett a törvény, amely tiltja a lávafolyam irányítását, az csakis a természetes medrében haladhat.
Mind a mai napig nem tisztázott, hogy valóban ennyi ember vesztette-e életét azon az éjjelen. Friss számítások szerint azokban a napokban mintegy 1,2 m3/s vulkáni anyag kerülhetett a felszínre. A szkeptikusok azzal érvelnek, hogy több hétig folyt a láva a város felé és megtett 25 kilométert, mire elérte a városfalakat. Még ez sem volt elég figyelmeztetés, hogy hagyják el Cataniát? Feltételezik, hogy egy korábbi (1169. évi) földrengéssel hozták összefüggésbe az áldozatok számát. A szicíliaiak különben is szeretnek túlozni, nagyzolni. Minden esetre a Föld vulkánjai közül az Etna történelméről vannak a legkorábbi, legtöbb és legrészletesebb feljegyzések. 2700 éve természettudósok, utazók, költők tollából maradnak ránk történetek, az elmúlt 300–400 évben pedig tudósok jegyzik a vulkán minden mozzanatát. Ezek a feljegyzések egyhangúlag az 1669. március 8-án kezdődő kitörést tartják a legpusztítóbbnak.
