Eric Clapton, egy tizenhat éves angol lány és a háború alatt Angliában szolgáló kanadai katona törvénytelen gyermekeként látta meg a napvilágot. Apját soha nem ismerte. Fiatalkorú anyja nem tudott gondoskodni róla, így nagyszülei nevelték fel. A Clapton vezetéknevet anyai nagyapja után kapta.
Tizenöt éves korától gitározott komolyabban, játszani saját magától tanult meg. Egy év után kirúgták a művészeti iskolából, mert a zenélés miatt egyetlen munkát sem adott be. Ezután Londonba ment és a Roosters zenekar tagja lett. A banda néhány hónap után felbomlott, Clapton ezután pubokban játszott és építkezéseken dolgozva tartotta fenn magát.
Hírneve egyre terjedt, és 1963-ban, alig tizennyolc évesen a Yardbirds együttes tagja lett. Egyéni és érzelmekben gazdag játékstílusa miatt ragadt rá a "lassúkezű" jelző. Amikor a Yardbirds 1965-ben poposabb irányt vett, a blues iránt elkötelezett Clapton kilépett, és egy lemez erejéig John Mayall Bluesbreakers elnevezésű együttesében zenélt.
1966 júliusában lett az első szupergruppnak tekintett Cream tagja, ahol a dobok mögött Ginger Baker ült, a basszusgitárt Jack Bruce pengette. A Cream olyan dalokkal írta be magát a rocktörténelembe, mint az I Feel Free, a Sunshine of Your Love, a Crossroads, a White Room vagy a Badge, koncertjeik védjegyévé váltak Clapton hosszú, a közönségnek háttal előadott gitárszólói.
Barátainak is szívesen segített, a Beatles-tag George Harrison While My Guitar Gently Weeps című dalában ő játszotta a gitárszólót, közreműködött Frank Zappa We're Only in It for the Money című albumán is. A Cream 1969-ben oszlott fel, Clapton ezután egy újabb szupergrupp, a Blind Faith tagja lett. 1969-ben megjelent első szólóalbuma. 1970-ben létre hozta a Derek and the Dominos zenekart, amelynek egyetlen albumát, a Layla and Other Assorted Love Songs című korongot sokan zenei pályafutása csúcsának tartják. A címadó dalt közeli barátja, George Harrison felesége, Pattie Boyd ihlette, akibe reménytelenül szerelmes volt.
A beteljesületlen szerelem miatt a drog és az alkohol rabságába esett. Két évet töltött visszavonultan, depresszióban, csak a Harrison által szervezett Bangladesért koncerten lépett újra színpadra.
Magánélete rendeződött, Boyd élettársa lett akivel 1979-ben összeházasodtak és sikerült a drogról is leszoknia. Clapton nem feledte nehéz időszakát, 1998-ban Antigua szigetén alapított Crossroads névvel klinikát a kábítószertől megszabadulni vágyók és egyéb szenvedélybetegek gyógyítására.
Művészi megújulását hirdette az 1974-es 461 Ocean Boulevard című album, amelyen a dalszövegek fontosabbak, mint a gitárjáték. Folyamatosan készítette a lemezeket, állandóan koncertezett, és előre tudni lehetett, hogy amit csinál, szeretni fogja a közönség. Első listavezető dala a Bob Marley által írt I Shot the Sheriff lett, amely a reggae-zene világsikeréhez is hozzájárult. Dolgozott együtt Bob Dylannel, ott volt a The Band búcsúkoncertjén, gyakran lépett fel jótékonysági koncerteken, dalaiban hangsúlyosabb lett a balladai elem. 1982-től újabb szünet következett, alkoholizmusával kellett szembenéznie, a felemás nyolcvanas éveket a Crossroads című koncertlemez zárta 1988-ban.
A kilencvenes évek elején a Royal Albert Hallban adott koncertjei váltak emlékezetessé, amelyből 24 Nights címmel dupla album készült. Ezután ismét tragédiák sorozatát kellett elviselnie: ügynöke és két zenésze helikopterbaleset áldozata lett, 1991-ben négyéves fia zuhant ki egy felhőkarcoló 53. emeletéről, a gyászt a Tears in Heaven című dalában próbálta feldolgozni. A dalért 1992-ben Grammy-díjat vehetett át, abban az évben hat Grammyt vitt haza, a legrangosabb zenei kitüntetését összesen 17 alkalommal vehette át. A blues élete nagy szenvedélye: 1994-ben a műfaj standardjait dolgozta fel From the Cradle című albumán, 2000-ben B. B. Kinggel készített közös lemezt, 2004-ben Me and Mr. Johnson címmel tisztelgett Robert Johnson emléke előtt.
A Cream 2005-ben még egyszer összeállt néhány londoni és New York-i koncert erejéig. A gitáros 2006-ban európai turnéra indult, amelynek egyik állomása a Budapest Sportaréna volt. Ekkoriban szinte évente rukkol elő egy-egy új lemezzel. Egy interjúban arról számolt be, hogy egészségi állapota miatt már egyre nehezebben játszik, hátfájdalmai után perifériás neuropátia alakult ki nála, ami az agyon és a gerincvelőn kívüli idegek betegségét jelenti, és általában a fej, a láb és a kéz mozgását károsítja. Huszadik szóló stúdióalbuma 2016-ban I Still Do címmel jelent meg, két évvel később jelent meg első karácsonyi lemeze, a Happy Xmas.
A hírhedten nőfaló Clapton egykori szerelmeit felsorolni is nehéz volna, de annyi bizonyos, hogy a sorban olyan nevek szerepelnek, mint Carla Bruni, Naomi Campbell, Sharon Stone és Sheryl Crow. Kétszer nősült, másodszor immár lehiggadva, 2001-ben, ebből a frigyből három lánya született.
Elismeréseinek és kitüntetéseinek se szeri, se száma, a Rolling Stone magazin minden idők legjobb gitárosainak listáján Jimi Hendrix után a második helyen szerepeltette. Ő az egyetlen, aki háromszor is bekerült a Rock Dicsőségcsarnokába: 1992-ben a Yardbirds, 1993-ban a Cream tagjaként, 2000-ben pedig a saját jogán.
